Avignon, cité des Papes, centre de la chrétienté, janvier 1348. Guy de Chauliac, chirurgien du pape Clément VI, assiste à l’arrivée d’un mal mystérieux venu des ports de Marseille. En quelques semaines, la maladie ravage Avignon, atteint la France entière, puis toute l’Europe, fauchant près de la moitié de la population. Alors que médecins et cardinaux fuient, Chauliac reste. Il s’allie clandestinement avec Nathan Bonjuste, médecin juif, pour tenter de comprendre les causes de la maladie, trouver des remèdes et endiguer l’épidémie. Faut-il confiner la population ? Alors que Chauliac lui-même est contaminé, entre la vie et la mort, la société s’embrase. Théories complotistes, pogroms contre les juifs accusés d’empoisonner les puits, panique et famine… Le pape Clément VI, chef d’un monde qui s’effondre, tente de maintenir l’ordre face au chaos.